Hösten 2009 vaccinerades sex av tio svenskar med Pandemrix. Att vaccinet orsakade narkolepsi hos barn och unga är välkänt. Mindre känt är att Läkemedelsverkets egen säkerhetsstudie också visade en statistiskt signifikant riskökning för typ 1-diabetes – en signal som steg för steg justerades bort ur resultaten.
I debatten om vaccinsäkerhet finns en utbredd uppfattning — bland patienter, anhöriga och delar av sjukvården — att myndigheter inte alltid tar biverkningssignaler på tillräckligt stort allvar. Huruvida den uppfattningen är befogad kan bara avgöras genom att granska hur myndigheter faktiskt hanterar sådana signaler när de uppstår. Det är vad denna artikel försöker göra.
Tänk dig att du gör en undersökning för att se om ett läkemedel ger en viss biverkning. Du hittar en ökning av biverkningen i din studie. Men sedan går du tillbaka och tar bort en del av deltagarna — efter att du redan sett resultaten. Då krymper gruppen, och den statistiska skillnaden blir svårare att bekräfta. Det betyder inte att biverkningen försvann — bara att det inte längre går att säkerställa den statistiskt med den mindre gruppen.
Det är ungefär vad som hände här. Men låt oss ta det från början.
I oktober 2009 inleddes den vid tidpunkten största massvaccinationskampanjen i svensk historia. WHO hade deklarerat pandemi, och den svenska strategin var unik i världen: hela befolkningen erbjuds erbjöds vaccination med ett enda vaccin, Pandemrix, tillverkat av GlaxoSmithKline och innehållande det skvalenbaserade adjuvanset ASO3. (Ett adjuvans är ett tillsatsämne som förstärker immunförsvarets reaktion på vaccinet).
På bara några månader vaccinerades över fem miljoner svenskar.
Under våren 2010 kom de första rapporterna om barn som plötsligt utvecklade narkolepsi efter vaccinationen. Sambandet bekräftades i epidemiologiska studier i både Sverige och Finland. Det var en katastrof – för de drabbade familjerna, för förtroendet för vaccinationsprogrammen, och för Läkemedelsverket som hade rekommenderat massvaccinationen och försäkrat att det var säkert och effektivt.
För att undersöka om Pandemrix också kunde ha orsakat andra skador initierade Läkemedelsverket en stor registerstudie i samarbete med Karolinska Institutet. Studien omfattade 5,8 miljoner människor i sju län – 61 procent av Sveriges befolkning – och jämförde förekomsten av 54 olika sjukdomar mellan vaccinerade och ovaccinerade. Det var en av de största vaccinsäkerhetsstudierna som genomförts i Sverige.
Resultaten presenterades i mars 2013. Narkolepsisambandet bekräftades. För alla övriga sjukdomar var slutsatsen lugnande: – inga orsakssamband kunde fastställas. Bland dessa sjukdomar fanns typ 1-diabetes.
En signal i siffrorna
Men den som läser den fullständiga rapporten – inte den svenska sammanfattningen utan den engelska Draft Regulatory Report – finner något annat. I rapportens appendix redovisas fem successiva analysmodeller för varje utfall.
För typ 1-diabetes ser de ut så här: ålder, kön, bostadsort, utbildning, inkomst, sjukvårdskonsumtion, graviditet och tidigare diagnoser. I de fyra första modellerna var risken för typ 1-diabetes mellan 19 och 23 procent högre bland de vaccinerade än bland de ovaccinerade. Alla fyra resultaten var statistiskt signifikanta — det vill säga skillnaden var tillräckligt stor för att sannolikt inte bero på slumpen.
Det var först i den femte modellen, där en justering för etnicitet lades till, som signalen försvann. (Inom medicinsk forskning brukar man kräva att sannolikheten för att ett resultat beror på slumpen ska vara mindre än 5 procent. I den femte modellen var denna sannolikhet 5,8 procent – alltså precis ovanför den gräns som myndigheter brukar anse som något man ska beakta).
Det är denna sista siffra som presenteras i rapportens huvudtext och i den svenska sammanfattningen. Den ursprungliga signifikanta signalen återfinns bara i en tabell i appendix.
Att navigera genom den läkemedelsbyråkratiska snårskogen
Att navigera genom läkemedelsmyndighetens nomenklatur av förkortningar, diagram och facktermer är svårt och tidskrävande. Det är sannolikt ett av skälen till att de flesta journalistiska redaktioner inte gör sig mödan att granska på vilka grunder Läkemedelsverket faktiskt bygger sina påståenden och rekommendationer.
För att kunna begripa den dokumentation och de beslut som det här rör sig om har jag konsulterat en farmakoepidemiolog med mångårig erfarenhet av läkemedelssäkerhet. Jag kommer att hänvisa till experten ifråga som ”min källa.”
Ansökan om ändrat etiktillstånd
En viktig pusselbit i denna granskning är Läkemedelsverkets egen ansökan om ändring av etiktillståndet, inkommen till Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala den 18 december 2012. Dokumentet är undertecknat av Tomas Salmonson, senior vetenskaplig rådgivare, samt Ingemar Persson, senior expert och projektledare.
Ansökan anger att ”analyser av registerdata pågår nu” och att ”en vetenskaplig frågeställning som uppkommit” motiverar tillägget av etnicitetsvariabeln. Den avgörande formuleringen lyder:
”För att klargöra om en ökad förekomst är en verklig effekt av vaccinet eller om den kommer av en olikhet i etnicitet eller boendeplats mellan vaccinerade och ovaccinerade individer i studien är det nu av avgörande vetenskaplig betydelse att tillföra data om etnicitet och boendeplats i Sverige.”
Enligt min källa visar denna formulering otvetydigt att Läkemedelsverket redan hade observerat en ökad förekomst av utfall hos vaccinerade individer när de ansökte om att lägga till denna variabel som sedan användes för att förklara bort signalen. Det är också talande att man tillämpade denna justering enbart på typ 1-diabetes — inte på de övriga 53 sjukdomarna i studien.
När den slutgiltiga rapporten presenterades några månader senare (i mars 2013) beskrievs denna variabel om etnicitet emellertid som en av fem standardmodeller, sida vid sida med de andra. Att den har lagts lades till i efterhand – post-hoc – framgår inte.
Varför Läkemedelsverkets agerande är anmärkningsvärt
I vanlig forskningsmetodik ska man bestämma sina analysmetoder innan man ser resultaten. Man kan göra ändringar i efterhand om det finns goda skäl, men då ska man vara öppen med det — redovisa både den ursprungliga och den ändrade analysen — och låta läsaren bedöma. Det gjordes inte här. Bara det ändrade resultatet presenterades, utan att det framgick att det funnits en tydligare signal i den ursprungliga analysen.
Det gör det extra känsligt att det var samma myndighet som rekommenderade massvaccinationen som också genomförde och presenterade säkerhetsstudien. Det innebär en situation där kraven på öppenhet och transparens borde vara högre än vanligt — inte lägre.
Av intresse är också att undertecknare Tomas Salmonson är en betydande maktperson. Han var vid tidpunkten ordförande för CHMP, vilken är den grupp som godkänner läkemedel på det europeiska Läkemedelsverket EMA, och hade även stort inflytande över EMA:s biverkningskommitté.
Vilka slutsatser kan dras?
Poängen med denna granskning är inte att hävda att Pandemrix bevisligen orsakar typ 1-diabetes. Poängen är att den frågan inte kan betraktas som avgjord när den studie som åberopas för att avfärda signalen innehåller den här typen av metodproblem.
Läkemedelsverket har beretts tillfälle att kommentera denna granskning och har svarat i två omgångar.
På frågan om kronologins betydelse svarar Läkemedelsverket: ”I vilken kronologisk ordning uttagen av data gjordes har ingen möjlighet att påverka utfallet.”
Läkemedelsverkets slutsats är att man inte ser ”något betydelsefullt metodologiskt problem” och att studien inte ger upphov till någon säkerhetssignal.
Resonemanget låter logiskt men missar den avgörande poängen. Inom epidemiologisk forskning existerar principen om förhandsdefinierade analysplaner av en enda anledning: att förhindra att forskare, medvetet eller omedvetet, justerar sig fram till det resultat de föredrar.
I en registerstudie där forskarna har full tillgång till all data är det inte data som behöver skyddas från forskarna, utan analysprocessen som behöver skyddas från att styras av redan kända resultat. Att hävda att kronologin saknar betydelse är att underkänna den principen.
Det Läkemedelsverket inte besvarar, trots två omgångars korrespondens, är den mest grundläggande frågan: varför presenterades den i efterhand justerade analysen som huvudresultat, utan att den ursprungliga analysen — som visade en statistiskt säkerställd riskökning — redovisades som den primära?
En fråga om förtroende
Det har gått över tio år sedan Pandemrix-vaccinationen. De barn som drabbades av narkolepsi lever med sin sjukdom. Frågan om diabetes har inte fått samma uppmärksamhet, trots att de potentiella talen är större. Om riskökningen var reell – någonstans mellan 13 och 23 procent, i en population där 60 procent vaccinerades – handlar det om hundratals extra fall av en livslång sjukdom hos barn och unga vuxna. Det är inte en akademisk fråga.
Och den går att besvara. Svenska register innehåller fortfarande uppgifter om både vaccinationsstatus och diabetesdiagnoser. En uppföljningsanalys med längre observationstid och direkt kontroll för vaccinationsstatus är fullt genomförbar. En sådan analys skulle, enligt min källa, inte kunna bevisa orsakssamband, men den skulle visa om signalen består eller försvinner med tiden – något som den ursprungliga studien inte kan svara på.
Frågan är om viljan finns. Läkemedelsverket har, förståeligt nog, inget intresse av att återuppta en fråga som redan bedömts som avslutad.
Men vaccinsäkerhet är inte en fråga som bör ägas av den myndighet som rekommenderade vaccinet, utan av de människor som tog det.
Referenser:
- Läkemedelsverket/Medical Products Agency and Karolinska Institutet. Report on risks for selected neurological and immune related diseases after vaccination with Pandemrix in Sweden. Draft Regulatory Report, 2013-03.
- Läkemedelsverket. Registerstudie med fokus på neurologiska och immunrelaterade sjukdomar efter vaccination med Pandemrix. Sammanfattning, 2013-03-21.
- Läkemedelsverket. Ansökan om ändring av tidigare godkänd etikansökan, dnr 2011/427, inkommen 2012-12-18 till Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala.
- Bardage C, Persson I, Örtqvist Å, Bergman U, Ludvigsson J, Granath F. Neurological and autoimmune disorders after vaccine against pandemic influenza A(H1N1) with a monovalent adjuvanted vaccine: population based cohort study in Stockholm, Sweden. BMJ 2011;33:d5956.
